03
2021
08

NAD+水平受营养状况控制

生长激素与胰岛素

生长激素是一种促进细胞生长和增殖的著名激素.它的次级介质胰岛素样生长因子-1(IGF-1),是由许多细胞类型,特别是在肝脏产生的生长激素。IGF-1的胞内信号通路与胰岛素诱导的信号通路相同,提示细胞葡萄糖的存在。因此,IGF-1和胰岛素信号通路被称为“胰岛素和IGF-1信号通路”(IIS)。

 胰岛素和IGF-1信号通路是最保守的控制衰老的途径。

值得注意的是,IIS途径是进化过程中最保守的衰老控制途径.它的多个靶点包括转录因子FOXO家族和mTOR复合物,它们也参与了进化过程中的衰老和保守。减少生长激素、胰岛素受体、胰岛素受体或细胞内下游效应物如AKT、mTOR和FOXO功能的基因突变在人类和模型生物体中都与寿命有关。

与放松营养感知作为衰老标志的相关性相一致,饮食限制(DR,通过将卡路里摄入量减少25%)提高了所有被调查的真核生物物种,包括非人类灵长类动物的寿命或健康寿命(Colman等人,2009年;Fontana等人,2010年;Mattison等人,2012年)。

 衰老的营养敏感网络(Houtkoper等人,2013年)
 其他养分传感系统:mTOR、ampk和sirtuins
除了参与葡萄糖检测的IIS途径外,还有三个相关和相互关联的营养传感系统是密集调查的重点:mTOR,用于检测高氨基酸浓度;ampk,通过检测高AMP水平来感知低能状态;以及sirtuins,通过检测高NAD+水平来感知低能状态(Houtkoper等人,2010年)。

Mtor:最有效的抗衰老药物靶点
MTOR激酶是两个多蛋白复合物的一部分,主要调控合成代谢的所有方面(Laplante和Sabatini,2012年)。基因下调mTOR复合物1(MTORC 1)在酵母、蠕虫和苍蝇中的活性延长寿命并进一步降低DR的长寿效益,表明mTOR抑制是DR的潜在机制(Johnson等人,2013年)。在小鼠身上,雷帕霉素的治疗也延长了寿命,这被认为是提高哺乳动物寿命的最有力的化学干预措施(Harrison等人,2009年)。MTORC 1活性较低的转基因小鼠寿命也有延长(Lamming等人,2012年)。因此,mTORC 1的下调是哺乳动物寿命与mTOR的重要调节因子。

此外,小鼠下丘脑神经元在老化过程中mTOR活性增加,导致与年龄有关的肥胖,直接向下丘脑注射雷帕霉素可逆转这一现象(Yang等人,2012年)。这些观察表明,通过IIS或mTORC 1通路发出的强烈合成活性是衰老的主要促进剂。虽然抑制TOR活性在衰老过程中显然有好处,但它也具有不良副作用,如伤口愈合受损、胰岛素抵抗、白内障和小鼠睾丸退化(Wilkinson等人,2012年)。因此,必须了解所涉及的机制,以便确定抑制TOR的有利和有害影响可以相互分离的程度。

 AMPK:二甲双胍抗衰老作用的潜在介质
另外两个养分传感器AMPK和sirtuins的作用方向与IIS和mTOR相反,这意味着它们预示着营养缺乏和分解代谢,而不是营养丰富和合成代谢。因此,它们的升高有利于健康的衰老。AMPK激活对新陈代谢有多重影响,并显著地关闭了mTORC 1(Alers等人,2012年)。有证据表明,经二甲双胍给虫和小鼠服用二甲双胍后,AMPK激活可能介导寿命延长(Anismov等人,2011年;Mair等人,2011年;Onken和Driscoll,2010年)。

 Sirtuins:NAD+依赖的长寿蛋白
Sirtuins在生命周期调节中的作用在前几个系列中已经讨论过。此外,SIRT 1可以去乙酰化并激活PPARg辅激活剂1a(PGC-1a)(Rodgers等人,2005年)。PGC-1a组织了一种复杂的代谢反应,包括线粒体生成、抗氧化能力增强和脂肪酸氧化的改善(Fernandez-Marcos和Auwerx,2011年)。此外,SIRT 1和AMPK可以进入正反馈回路,将两个低能状态传感器连接成一个统一的响应(Price等人,2012年)。

 NAD+水平受营养状况控制,Stein和IMAI,2013年
 NAD+水平对营养状况敏感
NAD+水平与营养敏感系统密切相关。啮齿动物禁食48小时后,NAD+生物合成酶NAMPT水平升高,线粒体NAD+含量增加。增加NAMPT可防止细胞死亡,需要完整的线粒体NAD+挽救通路和线粒体NAD+依赖的去乙酰化酶SIRT 3和SIRT 4(Yang等人,2007年)。因此,禁食/饮食限制可以提供一种提高NAD+水平的替代方法。同样,补充NAD+前体,提高细胞NAD水平,也可以通过激活sirtuins来部分模拟饮食限制的长寿效应。

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