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2021
07

NMN是NAD+生物合成的中间产物

由于NMN是NAD+生物合成的中间产物,为了更好地理解NMN的合成,首先需要关注NAD+的生物合成。这一特定的生物合成途径对于阐明NAD+缺乏症的补偿机制具有重要意义。NAD+是由哺乳动物细胞中的三种不同途径合成的:1)新途径--色氨酸合成,2)挽救途径--由烟酰胺或烟酸合成,或3)NR的转化。18]。其中,后两种途径将在本审查中讨论(图1),因为NMN是这里的中间副产品。

烟酰胺单核苷酸在哺乳动物细胞中的生物合成途径。

挽救途径在哺乳动物细胞中占主导地位。19,20]。在该途径中,NAD+的中间降解产物如烟酸和烟酰胺被重复使用以产生新的NAD+。最常见的途径是烟酸磷酸核糖转移酶1将烟酸转化为烟酸单核苷酸,然后在烟酰胺单核苷酸腺苷基转移酶1、3存在下,将烟酸腺嘌呤二核苷酸转化为烟酸腺嘌呤二核苷酸。烟酸磷酸核糖转移酶有时直接将烟酸转化为烟酸腺嘌呤二核苷酸。在NAD+合成酶1的帮助下,NAD+转化为NAD+,该NAD+被NAD+消耗的酶降解为烟酰胺,然后通过烟酰胺磷酸核糖转移酶的催化活性转化为NMN。烟酸磷酸核糖转移酶1和烟酰胺磷酸核糖转移酶均催化磷酸核糖基残基的转移。图1) [21,22].

在他们对酵母和人类细胞的研究中,Bieganowski等人。发现另一种NAD+前体分子NR,该分子在烟酰胺核苷激酶(NRK 1和NRK 2)的帮助下,通过磷酸化而转化为NMN。1]。所形成的NMN酶解为NAD+(图1).

原核细菌的使用,例如大肠杆菌 (大肠杆菌)具有特异性的基因分型是生产nmn的一种简单且成本效益高的方法[23]。在细菌中,NAD+生物合成的方式略有不同。大多数细菌都依赖于新生和抢救途径(例如,炭疽杆菌而有些则依赖于任何一种途径(例如,幽门螺杆菌) [24]。例如,一些细菌,[医]塔拉氏白僵菌,一种革兰氏阴性好氧菌,是引起斑疹的病原体,对NAD+的合成方式略有不同。在此,烟酸单核苷酸首先在NMN合成酶的帮助下酰胺化生成NMN,然后再经NMN腺苷转移酶腺苷化生成NAD+。24].

除[医]点状菌和希氏囊藻,大多数蓝藻都遵循不涉及NMN的NAD+生物合成途径。25]。在……里面点状,烟酰胺核苷被一种PnuC类转运体摄取,并通过核糖基烟酰胺激酶连续转化为NMN,然后由烟酰胺核苷酸腺苷酸转移酶(NAD+)转化为NAD+。另一方面,沿着这条路希氏囊藻与人类相似。在此,通过烟酰胺磷酸核糖转移酶和烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶的催化活性,将烟酰胺转化为NMN,然后转化为NAD+。25].

生物合成后的问题是口服后NMN的吸收机制。生物合成后,NAD+很容易通过肠壁被吸收。通过建立小鼠模型,发现肠内NMN在2~3 min内开始吸收,15 min内完全吸收到组织中。然后将其转化为NAD+,并立即储存在肝脏、骨骼肌和皮质等组织中。这种肝NAD+含量的增加持续了大约30分钟[3]。NMN给药6个月后,肝脏和棕色脂肪组织中可观察到这种浓度的NAD+,但骨骼肌和白色脂肪组织中未观察到这种浓度的NAD+。3]。在进入哺乳动物细胞之前,NMN经过去磷酸化产生NR。细胞外受体CD 73具有焦磷酸酶活性和5‘-外显子核苷酸酶活性。哺乳动物细胞具有平衡的核苷转运体(ENT),促进NR的进入。新形成的NR在哺乳动物细胞中充当外源NAD+前体(图2)。在此之后,广泛表达的NRK 1有助于随后将NR转换为NMN[26].


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