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2021
07

NMN在治疗阿尔茨海默病方面也显示出有希望的活性

 神经系统疾病:阿尔茨海默病和脑出血NMN在治疗阿尔茨海默病方面也显示出有希望的活性,如Long等人所证明的那样。它有能力治疗阿尔茨海默病的根本原因,例如线粒体的形态学异常、耗氧率(OCR)和NAD+含量的降低[8]。作为目前可用的药物干预措施,如美金刚胺或胆碱酯酶抑制剂加兰他明,其目的只是提供对症治疗。此外,它们还会引起厌食症和心动过缓等副作用,因此NMN可以发挥重要作用,因为它直接针对本病的病因。40]。NAD+在线粒体消耗氧气的有氧呼吸中被认为具有催化活性。41]。由于阿尔茨海默病的衰老和病理生理原因,NAD+的可利用性降低,导致脑和肌肉细胞线粒体的OCR下降。8]。同样,线粒体动力学完全依赖于线粒体的分裂和融合。因此,线粒体倾向于经历更多的碎裂,即分裂增加,融合减少,导致线粒体的形态和功能异常。42,43]。在Long等人发表的一项研究中。在AD嵌合APP(Swe)/PS1(ΔE9)(AD-TG)小鼠中引入NMN进行线粒体OCR检测,并将荧光蛋白标记在神经元线粒体(CaMK2a-mito/eyfp)上进行线粒体形态学观察。8]。NMN能有效地跨越血脑屏障,从而弥补线粒体NAD+的不足,从而有效地提高了转基因AD-TG小鼠线粒体最大OCR值,与AD-TG-载体和非转基因载体治疗组相比有显着性差异(P<0.0 5)。除了增加最大OCR外,NMN在AD-TG NMN处理的小鼠中加入ADP(启动状态3呼吸)后,OCR显著增加,尽管基础OCR与非转基因NMN相似。NMN还通过NAD+生物合成途径激活SIRT 1,进而刺激靶蛋白pgc-1α的去乙酰化。图3),负责线粒体生物发生[44]。同样,在CaMK2a-mito/EYFP小鼠中,NMN治疗组线粒体碎片减少,线粒体长度增加,表现为杆状和管状长度的增加,从而确保了线粒体的完整性。

淀粉样β寡聚体,又称Aβ或A-β,是一种神经毒性蛋白,在老年痴呆症患者的大脑中形成淀粉样斑块。45]。还可诱导海马长时程增强(Ltp)的抑制。46]。与基线相比,NMN对Aβ寡聚体诱导的LTP的抑制率为140%。在有机型海马切片培养中,NMN使Aβ寡聚体诱导的AD模型大鼠(腹腔注射500 mg/kg)Aβ寡聚体所致的细胞死亡减少65%,提示认知功能的改善。45]。这一发现证实了以前的研究,其中NMN已被证明其潜在的治疗应用于阿尔茨海默病。随着有关剂量方案的进一步研究和随后的临床试验,它可能是一种有希望的治疗干预阿尔茨海默氏病的人。

脑出血(ICH)是另一种神经系统疾病,约占中风总数的10-15%,NMN可以改善这种疾病。47]。脑出血所致损伤分为两个阶段:第一阶段是对邻近组织的机械损伤,然后是血肿形成,然后通过血肿引起的病理改变(如细胞毒性、兴奋性毒性、激活引起神经炎症的炎症途径)继发损伤。48]。对胶原酶诱导的ICH小鼠模型的研究表明,NMN在ICH发作30 min后腹腔内剂量为300 mg/kg时,脑内NAD+浓度在ICH后2、6小时升高,对肌萎缩侧索硬化症和缺血性脑卒中有保护作用。NMN治疗组脑水肿、神经元死亡、ROS含量、神经炎症、细胞间粘附分子-1表达、中性粒细胞浸润、脑小胶质细胞活化等指标均有明显改善。虽然这种干预未能减少血肿体积和血红蛋白含量49[]成功地改善了ICH介导的条件,说明NMN可用于ICH的治疗。

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