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2020
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科学家鉴定一种线粒体NAD+转运体

 北宾夕法尼亚大学的研究人员发现了NAD+进入细胞发电厂的一种难以捉摸的机制。

最近,宾夕法尼亚大学医学院的博尔和他的同事在一份发表于自然细胞转运体SLC25A51,决定必需的细胞辅酶的进入进入发电厂的细胞,线粒体。辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)在线粒体细胞代谢中起着至关重要的作用,它将营养物质转化为细胞的化学能量。低细胞NAD+水平衰老的标志科学家已经将NAD+水平降低与年龄相关的疾病联系在一起,从阿尔茨海默病到心力衰竭。

“我们早就知道NAD+在线粒体中起着至关重要的作用,但是它如何到达线粒体的问题一直没有得到解答,”这项研究的作者、大学生理学副教授发表新闻稿。“这一发现开辟了一个全新的研究领域,我们可以在亚细胞水平上有选择地消耗或添加NAD+,现在我们知道了它是如何传输的。”

这一发现结束了NAD+如何进入线粒体产生能量分子--三磷酸腺苷(ATP)的谜团。研究这一问题的科学家们在这个问题上有很多想法,包括哺乳动物中的线粒体不能运输NAD+,而是在线粒体内合成NAD+。不过,鲍尔和他的同事认为SLC25A51是候选转运体,因为SLC25A51在所有基因的筛选中都是必需的,而且它是一种线粒体蛋白,没有以前已知的功能。

这项研究表明,转运体SLC25A51决定线粒体NAD+水平的证据来自于在人类细胞上所做的实验,在这些实验中,研究小组通过基因操作降低或消除了这种转运体的蛋白质水平。他们使用NAD+生物传感器测量NAD+水平,并证实转运体缺乏的细胞线粒体NAD+水平下降。此外,转运体蛋白水平的增加提高了线粒体NAD+水平。细胞内转运体的清除导致线粒体NAD+的丢失,而NAD+在整个细胞中的水平保持不变,说明这种NAD+转运蛋白的作用特别适用于细胞内的线粒体。

(Luongo等人,2020年)自然) SLC25A51转运体的消除降低了人细胞线粒体NAD+的水平,但未降低整个细胞的NAD+水平。。科学家们通过基因操作(KO)消除了人类细胞中SLC25A51蛋白水平的蛋白质水平。左边的图表显示了他们用来测量NAD+水平的生物传感器的数据,表明导致SLC25A51消除(KO)的基因操纵导致线粒体NAD+含量低于标准细胞(WT)。右边的图表显示NAD+水平在整个细胞中是如何保持不变的,因为SLC25A51转运体被消除了。因此,转运体对NAD+进入线粒体有特定的影响。
这项研究的数据表明,SLC25A51转运体的存在影响了利用NAD+将营养物质转化为细胞能量的细胞反应,这一过程称为细胞呼吸。缺乏或消除带有基因操纵的转运体损害了这些产生能量的反应的能力。转运体的存在恢复了细胞呼吸,促进了能量的产生。

在他们的研究中,研究人员继续提供数据表明SLC25A51转运体驱动线粒体NAD+的摄取。为此,他们从耗尽或基因消除的SLC25A51细胞中分离线粒体,并与NAD+共同孵育。在缺乏SLC25A51的线粒体中,用NAD+溶液孵育不增加线粒体NAD+含量。当它们恢复SLC25A51的存在时,它导致摄取NAD+,从而表明这种转运体在调节线粒体NAD+水平中的关键作用。

(Luongo等人,2020年)自然) 线粒体NAD+摄取需要SLC25A51转运体。图(A)和(B)显示了来自两种不同类型的人类细胞293 T和HAP 1细胞的结果。各图上的灰度代表NAD+治疗前线粒体NAD+水平,蓝条代表1mm NAD+孵育40 min后线粒体NAD+水平。在这两个细胞系中,SLC25A51的缺乏或消除导致NAD+摄取明显抑制进入线粒体。A51腺病毒对转运体的修复导致线粒体NAD+摄取的恢复。(A)在293 T中,Ctrl代表无改变的标准细胞,Ctrl+FK代表NAD+抑制剂治疗,KD代表SLC25A51转运体缺陷,KD+A51代表SLC25A51水平的恢复技术称为腺病毒插入。(B)在HAP 1细胞中,WT代表无改变的标准细胞,WT+FK代表用NAD+合成抑制剂处理的细胞,KO代表没有SLC25A51转运体的细胞,KO+A51代表恢复的SLC25A51转运体表达水平。
“一种专门改变线粒体NAD+池的方法是许多研究人员一直在寻找的,所以我希望我们能看到这种基因在许多系统中被靶向,”Baura在新闻稿中说。“我认为这将是一个非常有价值的工具,帮助我们更好地理解线粒体NAD+的功能及其治疗潜力。”

SLC25A51是NAD+进入线粒体的转运体,这一发现很重要,因为它可以促进线粒体NAD+水平的操纵,用于癌症等疾病的治疗。例如,线粒体NAD+水平的改变可能针对严重依赖细胞呼吸的癌症,即利用NAD+将营养物质转化为细胞能量的细胞反应。同时,增加细胞呼吸的利用可以针对依赖于另一种细胞能量生成途径的其他形式的癌症,即糖酵解。因此,操纵线粒体NAD+水平可导致重大的临床突破。

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